1 引言

　　20世紀(jì)生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是70年代DNA重組技術(shù)的成功，為維護(hù)人體健康帶來了無限光明. 而基因組學(xué)的發(fā)展讓人們暢想未來人類免受疾病的危害. 但人類基因組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，并未為疾病控制帶來本質(zhì)上的變化，因?yàn)閷τ诖蠖鄶?shù)疾病而言，基因與環(huán)境等多種因素共同影響疾病的發(fā)生. 科學(xué)家認(rèn)為基因?qū)θ祟惣膊〉挠绊懣赡苤徽嫉?lt;10%. 例如美國Brigham and Women′s Hospital的Nina Paynter等對影響心臟病101種基因進(jìn)行研究，歷經(jīng)12年跟蹤調(diào)查19000名婦女后發(fā)現(xiàn)這些基因標(biāo)記難以預(yù)測心臟病的發(fā)作情況，英國倫敦皇家學(xué)院的Jeremy Nicholson針對其工作提出自己見解，認(rèn)為“僅知道基因風(fēng)險(xiǎn)因素絕對是無濟(jì)于事的”. 導(dǎo)致人體健康風(fēng)險(xiǎn)的主要因素則是環(huán)境暴露(environmental exposure)，但是目前對于基因組研究的投入力度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于研究環(huán)境如何影響人體健康的投入.

　　鑒于環(huán)境對人體健康影響的重要性，越來越多的人們開始關(guān)注這一研究領(lǐng)域. 近年來，人體暴露于外在污染物的研究得到了空前重視，一些新技術(shù)和方法逐漸引入到該領(lǐng)域中，同時(shí)一些新的概念也逐漸為人們所認(rèn)識. Christopher Paul Wild于2005年提出了暴露組(exposome)的概念，大大地拓展了人體暴露科學(xué)的內(nèi)涵和外延. 自從這一概念提出以來，得到了廣泛關(guān)注，相關(guān)報(bào)道亦日趨增多. 在Google Scholar和Web of Science中分別收錄了1190條和115篇相關(guān)文獻(xiàn)，且呈現(xiàn)逐年增多的趨勢(圖 1). 近年來美國和歐洲均建立了各種研究中心并開展了相關(guān)的研究項(xiàng)目，例如美國成立了暴露生物學(xué)中心(Center for Exposure Biology)和人類暴露組中心(Human Exposome Center)，其目的在于開展人類暴露組項(xiàng)目(Human Exposome Project，HEP).

 圖1 2005—2014年關(guān)于暴露組文獻(xiàn)數(shù)量趨勢

　　同時(shí)歐盟亦開展了生命早期暴露組項(xiàng)目的研究(Human EarlyLife Exposome，HELIX). 這些項(xiàng)目的實(shí)施意味著歐美等國家已全面開展了暴露組研究. 我國對于該方面的研究鮮有報(bào)道，在該方面研究中僅有一項(xiàng)得到國家自然科學(xué)基金資助(數(shù)據(jù)來源于Pubmed.cn收錄，搜索關(guān)鍵詞為“暴露組”). 近期國家自然科學(xué)基金委發(fā)布的“十二五”第3批重大項(xiàng)目申請指南中已將“環(huán)境與遺傳因素及其交互作用對慢性非傳染性疾病影響的隊(duì)列研究”作為一個重要課題. 由此可見，我國已開始重視暴露組的研究. 本文將主要從暴露組概念的內(nèi)涵和發(fā)展、研究方法、具體技術(shù)以及未來的展望方面介紹這一新概念，并以此更多地關(guān)注環(huán)境因素引起的健康問題.

　　2 暴露組的概念

　　暴露組(exposome)是指一個人從胚胎到生命終點(diǎn)一生中各種暴露，包括內(nèi)暴露和外暴露. 這些暴露涉及在外界環(huán)境中化學(xué)污染物暴露下的身體對疾病和心理壓力的總記錄. 此概念包含2個方面的內(nèi)涵，① 人類暴露于各類復(fù)雜的化學(xué)、物理和社會環(huán)境中，并與之相互作用. 人的一生中接觸到成千上萬種化學(xué)物質(zhì)，如重金屬和持久性有機(jī)污染物等，同時(shí)還暴露于噪聲、振動波等物理性污染; 社會因素和個人的生活方式亦能影響人們的暴露組，前者如生活區(qū)域的人口密度和文化氣息等; 后者包括飲食、運(yùn)動和睡眠等. ②整個生命過程中，時(shí)刻存在暴露，不同時(shí)期暴露特征不同. 如嬰幼兒時(shí)期母乳是許多污染物的主要暴露途徑; 幼年時(shí)期玩具和室內(nèi)灰塵可能是這些污染物的主要暴露載體，成年期間職業(yè)暴露可能是影響人體健康的關(guān)鍵因素，而老年時(shí)期居室環(huán)境則是影響人體健康的重要因子. 由于無法完全獲知每個人的終生環(huán)境暴露，研究不同成長過程中關(guān)鍵和敏感時(shí)期的暴露特征對于認(rèn)識整個暴露組極為重要. Rappaport和Smith用電影來比喻暴露組，個人的暴露組可以理解為一部2 h的電影，每一個畫面都是一次暴露事件，如果將2 h的電影濃縮至30 s的預(yù)告片，這些極少但很關(guān)鍵的畫面對于認(rèn)識整部電影極為重要. 動態(tài)特征是暴露組一個最難以表征的特點(diǎn)，在暴露組無數(shù)的組成中必須考慮時(shí)間上的變化. 實(shí)際上，在任何一個時(shí)間點(diǎn)上，每一個人都具有自己特有的暴露組成. 因此在研究個體暴露過程中，我們可以通過無數(shù)次某一時(shí)刻定量的暴露組成，建立起一個累計(jì)的時(shí)效暴露組. 如圖 2a所示，人生不同階段的暴露組成亦隨著職業(yè)、生活方式、外界環(huán)境等的改變而發(fā)生改變. 如果能研究出每一個過程中的特征暴露組成，則可以建立起個人終身暴露組.

　　暴露組將暴露細(xì)分為內(nèi)暴露、外暴露和社會暴露(圖 2b). 之前，內(nèi)暴露是指攝入體內(nèi)的物質(zhì)實(shí)際上被機(jī)體組織吸收的量，即吸收. 通過測定生物樣品(血液、尿液等)中污染物或其代謝產(chǎn)物的含量來確定. 如以血鉛、血汞的含量分別代表鉛和汞的暴露劑量; 血液中尼古丁或可鐵寧的含量可作為香煙暴露的暴露劑量. 暴露組所指的內(nèi)暴露則包含了外界攝入物質(zhì)在體內(nèi)留下的痕跡，以及自身機(jī)體的變化過程，如內(nèi)在循環(huán)的荷爾蒙、體型變化、內(nèi)臟區(qū)微生物、感染、脂肪過氧化、氧化應(yīng)激以及老化過程等. 外暴露可分為廣義的外暴露和狹義的外暴露. 廣義的外暴露指實(shí)際存在于環(huán)境中有害因子的量，通常的環(huán)境監(jiān)測即是監(jiān)測這種暴露. 狹義的外暴露指外環(huán)境中的暴露因子進(jìn)入體內(nèi)量，即攝入. 通常是測定人群接觸的環(huán)境介質(zhì)中某種環(huán)境因素的濃度或含量，根據(jù)人體接觸的特征(如接觸的時(shí)間、途徑等)，估計(jì)個體的暴露水平. 而外在的社會暴露主要是指個人所處的社會環(huán)境、經(jīng)濟(jì)狀況等所帶來的機(jī)體響應(yīng)及其變化，如社會能力、教育程度、經(jīng)濟(jì)狀況、精神壓力、氣候等因素影響人們機(jī)體的響應(yīng)及其暴露.

 圖2 (a): 一生各階段瞬時(shí)暴露組(注：箭頭僅表征暴露的總途徑，與各種過程無關(guān));(b): 暴露組的組成

　　暴露組包括了一個人終身接受到所有暴露的總和，為科學(xué)家們提供了一種思路去觀察環(huán)境因素造成的疾病. 從這一層含義上也可以把環(huán)境認(rèn)定為身體內(nèi)化學(xué)環(huán)境的一部分. 暴露組亦包括了由于各種生物、生物化學(xué)和化學(xué)過程引發(fā)的生物標(biāo)志物的發(fā)生和改變，而這些過程能解釋人體暴露易導(dǎo)致的感染和疾病，因此也可以把暴露定義為內(nèi)環(huán)境中生物活性化學(xué)物質(zhì)水平. 隨著對人們暴露組研究的深入，每個人的暴露組會與疾病人群和健康人群形成對照，也會與每個人不同生命階段的個人用藥形成對比，找出造成疾病的原因，從而確認(rèn)、減少或消除有害暴露. 正如Linda Birnbaum所言，我們無法改變遺傳帶給我們的基因，但是我們可以改變生存環(huán)境和生活方式以減少疾病的發(fā)生.

　　3 暴露組學(xué)的內(nèi)涵和外延

　　暴露組概念是建立在先前研究的基礎(chǔ)上，尤其先前暴露科學(xué)(exposure science)和環(huán)境基因組(environmental genome)的研究為這一概念的提出奠定了基礎(chǔ). 全面理解暴露組學(xué)的內(nèi)涵與外延需從暴露科學(xué)與環(huán)境基因組入手.

　　暴露科學(xué)是環(huán)境科學(xué)家們常用的科學(xué)概念，主要研究人體暴露于某一類有毒有害物質(zhì)的總量，并用暴露總量來權(quán)衡人體接受到的環(huán)境影響和危害. 暴露分為不同途徑，主要有攝食、呼吸和皮膚接觸等，同時(shí)還包括醫(yī)學(xué)上的注射、移植、結(jié)膜滴注和栓劑等. 這些研究大多數(shù)針對某一特殊人群或者一類特殊毒害物質(zhì)的暴露進(jìn)行展開. 如Ding等人研究了深圳市區(qū)人群通過攝食多環(huán)芳烴(PAHs)和鹵代PAHs的暴露，結(jié)果表明該區(qū)域人群暴露的PAHs和鹵代PAHs的毒性當(dāng)量低于嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)水平(serious risk level)，而高于可接受風(fēng)險(xiǎn)水平(acceptable risk level)，其中攝食米飯和肉質(zhì)食品是最重要的方式，與其他研究比較，和美國、英國、荷蘭、意大利、西班牙等國家報(bào)道的暴露風(fēng)險(xiǎn)相似，卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于北京和天津. 最近研究發(fā)現(xiàn)在電子垃圾拆卸區(qū)(臺州)居民通過灰塵暴露多氯聯(lián)苯(PCBs)非常微小. 人體暴露灰塵中的污染物與人群的年齡、社會角色以及生活習(xí)性息息相關(guān)，比如中國人群通過居室灰塵暴露鄰苯二甲酸二(2乙基己基)酯僅占總暴露量的2%～5%，而美國人群卻通過灰塵攝入此類污染物占總暴露量的10%～60%. 但是目前這類研究多數(shù)基于暴露模型的估算. 不同途徑暴露的污染物質(zhì)，只有部分能被人體所利用，最終表現(xiàn)為生物機(jī)體的毒性響應(yīng). 與人體產(chǎn)生作用的這一部分物質(zhì)被認(rèn)為具有生物可利用性(bioavailability，即進(jìn)入人體內(nèi)循環(huán))的污染物. 污染物的生物可利用性可以通過動物的活體實(shí)驗(yàn)(in vivo)和動物或人體的體外實(shí)驗(yàn)(in vitro，或稱模擬實(shí)驗(yàn))實(shí)現(xiàn)，但前者實(shí)驗(yàn)周期長、費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大，并帶來倫理方面的問題，后者為當(dāng)前暴露科學(xué)的研究熱點(diǎn). 綜上所述，暴露科學(xué)著重研究人體通過不同途徑暴露于外在污染物的總量，以及這些污染物進(jìn)入人體后可能對機(jī)體產(chǎn)生影響的量. 這些研究僅僅局限于對特定人群或特定污染物進(jìn)行研究，大部分暴露途徑并不能直接測定，而是通過模型估算而來，因此參數(shù)的選擇會導(dǎo)致結(jié)果的不確定性. 同時(shí)這些研究和人體健康及其疾病的直接關(guān)聯(lián)性較小，盡管有些學(xué)者嘗試使用生物標(biāo)志物的方法來表征環(huán)境暴露，但目前這些研究仍然無法直接將環(huán)境暴露與人體健康進(jìn)行關(guān)聯(lián).

　　1997年美國國立環(huán)境衛(wèi)生科學(xué)研究所(National Institute of Environmental Health Sciences)提出環(huán)境基因組(environmental genome)計(jì)劃，主要研究因環(huán)境因素導(dǎo)致的疾病下，化學(xué)損傷易感性基因的多態(tài)性，并確定不同個體差異的遺傳因素. 實(shí)際上，環(huán)境基因組與毒理基因組密切相關(guān)，均為生物科學(xué)家們試圖研究毒害物質(zhì)對機(jī)體損傷或者基因表達(dá)的影響、交互作用及其個體差異性. 這些功能性基因組學(xué)(functional genomics)亦稱為后基因組學(xué)(postgenome)已成為生物學(xué)的重要研究分支和技術(shù). 這些研究多數(shù)聚焦于人體中易感基因的篩選和鑒定. 例如美國的環(huán)境基因組計(jì)劃研究中確定了10類與環(huán)境因素密切相關(guān)的候選基因，包括DNA修復(fù)基因、外源化合物代謝及解毒基因、代謝基因等. 在這一領(lǐng)域里，特定暴露下基因的易感性和多態(tài)性也得到不少人關(guān)注，但是他們主要通過疾病發(fā)生去尋找特定的易感基因，比如在高濃度血鉛患者體內(nèi)鑒定出δ氨基乙酰丙酸脫水酶2(ALAD2)等位基因; 又如，前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌易感性和參與類膽固醇類激素代謝酶基因的SNP息息相關(guān). 因此這些研究主要著眼于在特定外來物質(zhì)的影響下，鑒別機(jī)體尤其是基因的易感性和多態(tài)性，而涉及真實(shí)環(huán)境暴露下人體的外界暴露、機(jī)體響應(yīng)和健康狀態(tài)的研究極其有限.

　　可見，環(huán)境科學(xué)家們關(guān)注的人體暴露與生物學(xué)家們關(guān)注的環(huán)境基因組之間存在明顯的鴻溝，需要一個橋梁將二者有效地連接在一起，才能真正理解環(huán)境污染與人體健康之間的關(guān)系，而暴露組概念的引入有效地將二者連接起來. 暴露組將人體暴露的各種因素囊括在內(nèi)，并考慮到社會、文化和心理因素的差異，確定其不同階段的特征暴露組，并充分利用生物基因?qū)W技術(shù)，研究不同特征暴露組下基因的易感性和多態(tài)性，有效地將暴露科學(xué)和環(huán)境基因組學(xué)結(jié)合起來，建立起“污染過程人體暴露基因表達(dá)人體響應(yīng)”研究路線.

　　4 暴露組研究方法學(xué)

　　暴露組概念引入以來，人們最大的困惑是如何著手研究. 暴露科學(xué)研究，人們主要從外界環(huán)境關(guān)注人體健康，如空氣、水、食物等的污染強(qiáng)度，以及與人體接觸的途徑(呼吸、攝食以及皮膚接觸)，評價(jià)人體可能受到的影響，或者估算這些暴露過程的暴露劑量，或者比較暴露人群與非暴露人群的健康指標(biāo). Rappaport S.M.教授和Smith M.T.教授將這種通過研究外界環(huán)境，確定主要暴露過程和劑量的研究方法定義為“自下而上”法(“bottomup” strategy)(圖 3). 分子生物學(xué)和分子流行病學(xué)的興起發(fā)現(xiàn)了很多生物標(biāo)志物，而這些標(biāo)志物可以表征機(jī)體各組織內(nèi)污染物的殘留或者代謝產(chǎn)物; 或者表征某類疾病. 而這種通過探討人體暴露后在機(jī)體組織中留下的生物標(biāo)志物去確定主要的暴露過程的研究思路則認(rèn)為是“自上而下”法(“topdown” strategy). “自下而上”法則關(guān)注于外暴露，通過監(jiān)測外在環(huán)境中各類污染物(包括大氣、水、日常飲食、輻射和生活方式等)的污染強(qiáng)度，估算個人暴露組，這一研究思路可以長期監(jiān)測同一環(huán)境介質(zhì)中污染物濃度，更好地了解和認(rèn)識個體暴露的主要過程和途徑，以便消除或減小個體暴露，但這一方法要求去觀測各種環(huán)境介質(zhì)中的大量未知污染物，同時(shí)缺少對內(nèi)暴露信息的了解，難以與疾病建立直接關(guān)聯(lián). 而“自上至下”法則應(yīng)用生物監(jiān)測的方法測定體液中的暴露特征，根據(jù)這些特征尋找暴露途徑和污染物來源. 尤其有些科學(xué)家呼吁應(yīng)用非靶性組學(xué)包括各種基因組、蛋白質(zhì)組和代謝組學(xué)等方法去測定體液中暴露組特征，用生物監(jiān)測如血液中基因表達(dá)、蛋白質(zhì)加合物和代謝產(chǎn)物等方法去評價(jià)內(nèi)暴露程度. 這種方法更有利于研究疾病人群和健康人群中的組學(xué)特點(diǎn)來對照全基因組關(guān)聯(lián)分析(genomewide association study)，便于探討內(nèi)暴露過程及人體發(fā)病原因，但丟失了外暴露的信息，不利于及時(shí)提出有效削減暴露的方案.

 圖3 研究暴露組的“自下而上”法和“自上而下”法

　　然而人體疾病的因素與環(huán)境、基因以及二者相互作用等因素均息息相關(guān)，密不可分，同時(shí)暴露也非常復(fù)雜，難以通過簡單的幾個假定污染指標(biāo)加以全面地認(rèn)識，因此要想正確認(rèn)識這些因素導(dǎo)致的健康問題，就必須像全基因組關(guān)聯(lián)研究一樣，進(jìn)行無目標(biāo)設(shè)計(jì)的研究，全面了解個體外環(huán)境脅迫因素(各類自然的或人為的化學(xué)物質(zhì)、物理性污染因素以及社會環(huán)境因素)，以及這些脅迫導(dǎo)致的機(jī)體反應(yīng)留下的痕跡(各類污染物消化吸收過程、機(jī)體內(nèi)反應(yīng)等)，只有這種無目標(biāo)的研究才能在沒有明確的假設(shè)條件下尋找出影響人體健康的關(guān)鍵暴露因素.

　　5 測量暴露組的技術(shù)手段

　　如何準(zhǔn)確地測量暴露組已成為了當(dāng)前的難題，測量暴露組必須理順其理論組成，避免毫無目的地嘗試各種方法. 同時(shí)暴露組概念的內(nèi)涵與外延決定了單一的分析手段不可能完成暴露組的測量. 因此必須將分析方法、分子技術(shù)、遙感系統(tǒng)及生物信息技術(shù)有效地結(jié)合起來才可能完整地測量一個人的暴露組.

　　5.1 遙感技術(shù)

　　人體暴露存在顯著的空間性，3種傳統(tǒng)的地理信息技術(shù)(RS、GIS和GPS)為暴露評價(jià)提供了更為全面、及時(shí)、準(zhǔn)確和客觀的信息. 過去的幾十年中，這些技術(shù)已廣泛地應(yīng)用于各種環(huán)境暴露評價(jià)中. 同時(shí)近年來，各類便攜式環(huán)境監(jiān)測儀器的研發(fā)更易于與其他技術(shù)結(jié)合，將地理信息技術(shù)與便攜式監(jiān)測儀器結(jié)合可以得到及時(shí)的空間暴露數(shù)據(jù)，讓暴露評價(jià)更為精準(zhǔn). 個人手提電話及其網(wǎng)絡(luò)的發(fā)展為暴露組的研究帶來了巨大前景. 個人手提電話已成為人們現(xiàn)代生活的必需品，在全球，擁有配置移動、音頻、可視和定位系統(tǒng)的便攜式電話用戶已超過10億，手機(jī)用戶已超過52億，如果在手機(jī)內(nèi)部配置相應(yīng)的環(huán)境檢測系統(tǒng)(如大氣顆粒物和揮發(fā)性有機(jī)污染物的監(jiān)測裝置)及其軟件和網(wǎng)絡(luò)，每位用戶的暴露信息傳輸至終端形成巨大的環(huán)境暴露數(shù)據(jù)庫，將為研究人體暴露提供一種可靠的數(shù)據(jù)(National Research Council of the National Academies，2012). Michael Jerrett認(rèn)為個人遙感技術(shù)能全面逼真地評價(jià)我們面對的外暴露. 帶有遙感式空間參照技術(shù)和模型的裝置能持續(xù)、時(shí)效、真實(shí)地評價(jià)因地理位置、活動以及生活方式等因子造成個人暴露的差異. 例如一個人的活動強(qiáng)度、類型及地理位置能反映空氣呼吸暴露、接觸與吞食毒害污染物.

　　為了完全示蹤污染物對人體健康影響的整個過程，研發(fā)低價(jià)、高靈敏、高選擇性的傳感器是關(guān)鍵，Tao教授利用音叉?zhèn)鞲衅鲗⒒瘜W(xué)信號轉(zhuǎn)化為機(jī)械信號，研發(fā)出一種能在嚴(yán)酷環(huán)境中工作的個人暴露監(jiān)測系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)能定量和時(shí)效測量多種揮發(fā)性有機(jī)污染物、酸類污染物和濕度等. 此裝置中將監(jiān)測系統(tǒng)模塊接入一個智能手機(jī)中，感應(yīng)器戴在手臂上，以此提供個人暴露的呼吸區(qū)數(shù)據(jù)，實(shí)時(shí)的暴露數(shù)據(jù)存儲在手機(jī)中，并將這些數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)入研究者可以進(jìn)入的計(jì)算機(jī)服務(wù)器中. Tao課題組利用這種裝置監(jiān)測了2010年4月英國石油公司石油泄漏之后墨西哥灣烴類化合物，并繪制了該區(qū)域烴類化合物的空間分布，獲得的烴類化合物平均濃度與美國EPA監(jiān)測站提供的數(shù)據(jù)相似，但他們發(fā)現(xiàn)了動態(tài)的時(shí)空變化，用烴類化合物濃度的位置信息為周圍工作生活的人們提供指導(dǎo). 由于運(yùn)動可以更改一個人的暴露和對污染物的響應(yīng)，因此準(zhǔn)確地測量體育運(yùn)動對于研究暴露組極為重要，Stephen Intille等(Albinali et al., 2010)研發(fā)了Wocket系統(tǒng)，該系統(tǒng)可測量個人體育活動數(shù)據(jù)并將數(shù)據(jù)發(fā)送至個人手機(jī). Wocket系統(tǒng)能持續(xù)測量個人體育運(yùn)動強(qiáng)度、持續(xù)性和地理位置，這樣的測量能持續(xù)數(shù)月或數(shù)年. Jerret等開展了利用遙感系統(tǒng)調(diào)查個人暴露和運(yùn)動的研究，研究者給志愿者們佩戴了2個體育運(yùn)動檢測裝置和1個裝有新型軟件的智能手機(jī)，該裝置可用于記錄體育運(yùn)動，及其時(shí)間和位置. 研究者獲得這些運(yùn)動和位置的數(shù)據(jù)，結(jié)合空氣污染物空間變化估算每個人呼吸空氣中氮氧化物的總量. 他們發(fā)現(xiàn)旅行對個人暴露劑量呈現(xiàn)不相稱的貢獻(xiàn)，因?yàn)樗麄儽炔叫姓吆万T自行車人群的活動更多.

　　研發(fā)的各種新型裝置可以讓研究人員獲取關(guān)鍵性的暴露數(shù)據(jù)和個人暴露結(jié)果，與以前數(shù)據(jù)比較，這些暴露研究結(jié)果更加完善和科學(xué). 過去科學(xué)家們關(guān)心人體暴露的5個關(guān)鍵信息: 誰暴露(who)、暴露了什么(what)、暴露的時(shí)間(when)、暴露的地點(diǎn)(where)和為什么產(chǎn)生了暴露(why)，簡稱5個W信息. 但僅知道這5個W信息是不夠的，仍無法建立暴露與疾病的真正關(guān)系. 而要解決這一問題就必須知道第6個重要的W信息: 哪一種暴露造成疾病(which). 各種組學(xué)及其分子技術(shù)學(xué)的介入有助于更清楚地了解第6個W信息. 但是基于遙感技術(shù)監(jiān)測人體外暴露和記錄個人行為活動的研究處于起步階段，而這些技術(shù)也只僅適用于特定人群和監(jiān)測特定污染物，仍然無法完全獲知人體暴露組的外暴露全部信息，亦無法適用于公共人群的健康管理中，如何全面記錄個體和普通人群外暴露全部信息仍然是當(dāng)前的一大難題.

　　5.2 分子技術(shù)

　　理論上說，分子技術(shù)方法是組學(xué)技術(shù)的一部分，但與組學(xué)技術(shù)最大的差別在于這些分子技術(shù)手段是有目標(biāo)性的研究手段(targeted)，而通常所說的組學(xué)技術(shù)是無目標(biāo)性研究(untargeted). 通過這些有目標(biāo)性的技術(shù)去研究特殊的暴露及其相應(yīng)的分子組成特征，結(jié)合多種分子技術(shù)，對于表征總的暴露組特征極有價(jià)值. 例如Avi Spira利用人體通氣道中基因表達(dá)組分去發(fā)現(xiàn)身體對抽煙暴露響應(yīng)的分子標(biāo)志物. 現(xiàn)存的診斷測試肺癌技術(shù)包括層析成像與支氣管鏡檢查法，兩種方法結(jié)合起來診斷早期肺癌的靈敏度僅50%. 通過從正常的支氣管上皮細(xì)胞中提取RNA，并在微陣列上運(yùn)行，發(fā)現(xiàn)了吸煙者體中存在80個明顯不同的基因表達(dá)從而導(dǎo)致氧化還原酶的增加，而這些基因表達(dá)是否最終發(fā)展為肺癌?采用生物標(biāo)志物芯片法診斷早期肺癌的發(fā)病率的靈敏度超過80%，如果與支氣管鏡檢查法結(jié)合可高達(dá)95%. 目前，獨(dú)立隊(duì)列研究中證實(shí)了生物芯片技術(shù)可大大提高生物標(biāo)志物的靈敏度，期望會成為一種支氣管鏡檢查法的輔助診斷手段. 又如，由于許多生殖方面的事件如排卵和受精不能直接觀察，而且存在較大的個體差異性，美國National Institutes of Health的Rajeshwari Sundaram開發(fā)了一種簡單可行的手段去認(rèn)識環(huán)境暴露與生殖結(jié)局之間的關(guān)系. Sundaram等應(yīng)用商業(yè)化的受精監(jiān)測儀，檢測了參與人員中婦女體內(nèi)生殖荷爾蒙(estrone3glucuronide and luteinizing hormone)的波動. 這種低廉、易于操作且可靠的監(jiān)測儀將荷爾蒙組成直接上傳到網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中，根據(jù)合適的受孕時(shí)間及檢測中丟失的數(shù)據(jù)及時(shí)向參與者提供反饋. 這種監(jiān)測儀是縱向觀察受精與環(huán)境研究(longitudinal investigation of fertility and the environment study，LIFE)的基本部分，這一研究主要評價(jià)持久性環(huán)境化學(xué)物影響人類生殖與發(fā)展. LIFE研究讓501對夫妻嘗試懷孕，研究者分析了參與志愿者血清中殘留的有機(jī)氯農(nóng)藥、多氯和多溴聯(lián)苯、多溴聯(lián)苯醚和全氟化合物，并面訪評價(jià)部分生活方式等影響因子，分析了持久性污染物的暴露對生殖能力的影響.

　　分子技術(shù)方法是一門較為成熟的技術(shù)手段，已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué). 暴露組研究中借用分子技術(shù)手段，主要目的在于研究特殊暴露對人體健康的影響和復(fù)雜疾病病原的探究，當(dāng)前這些研究仍然無法全面闡明疾病與人體暴露之間的關(guān)聯(lián)，暴露組研究中借用該技術(shù)旨在明確二者之間的關(guān)系.

　　5.3 組學(xué)技術(shù)

　　從某種意義上說，暴露組的概念來源于基因組，因此有必要借鑒人類基因組研究的高通量技術(shù)手段去表征細(xì)胞、組織或體液中RNA表達(dá)(轉(zhuǎn)錄組)、蛋白質(zhì)(蛋白組)和代謝物(代謝組)等后期生物事件. 由于不同生長環(huán)境和時(shí)期下相同細(xì)胞的基因表達(dá)情況不完全相同，轉(zhuǎn)錄組可以記錄特定功能下細(xì)胞全部轉(zhuǎn)錄本，不同人群暴露于外界環(huán)境不同，因此機(jī)體內(nèi)細(xì)胞基因表達(dá)亦會不同，例如在一些動物實(shí)驗(yàn)中揭示環(huán)境汞的暴露對大鼠腦即刻早期基因cjun、cfos mRNA轉(zhuǎn)錄和cjun、cfos蛋白表達(dá)存在明顯的影響. 因此通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)可以更清楚地記錄環(huán)境因子對機(jī)體基因表達(dá)的影響. 蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，生物機(jī)體中所有細(xì)胞及其重要組成部分都有蛋白質(zhì)的參與，機(jī)體的細(xì)微變化都會引起蛋白質(zhì)譜的差異，各類疾病的發(fā)生同樣可以導(dǎo)致蛋白質(zhì)的改變; 反之，蛋白質(zhì)的改變可以導(dǎo)致疾病的發(fā)生，例如蛋白質(zhì)的過氧化可以導(dǎo)致衰老、糖尿病、慢性腎衰和感染等. 通過開展蛋白質(zhì)組學(xué)的研究記錄一個組織或細(xì)胞的全部蛋白質(zhì)表達(dá)水平、氨基酸序列和翻譯后加工以及蛋白質(zhì)相互作用等信息，在此基礎(chǔ)上可以了解細(xì)胞的各種生物化學(xué)過程以及病理反應(yīng). 同樣，環(huán)境暴露的污染物進(jìn)入機(jī)體，可能在機(jī)體中反應(yīng)，產(chǎn)生各種生物化學(xué)代謝物，通過代謝組學(xué)的研究可以清楚地記錄機(jī)體受到外界刺激(如暴露于環(huán)境污染等)后代謝產(chǎn)物的圖譜及其動態(tài)變化. Elaine Holmes和她的同事表征了人類和其他動物對化學(xué)暴露以及生活方式等因子或事件(如飲食以及早產(chǎn))響應(yīng)的代謝特征. 研究的突破點(diǎn)在于動態(tài)檢測多種化合物. 利用核磁共振光譜或質(zhì)譜，以及主成分分析從體液或組織中獲取多種指紋. 研究發(fā)現(xiàn)，如果哺乳期的母親服用一種可以治療脹氣和發(fā)燒以及減緩病痛的非處方藥: 撲熱息痛，在嬰兒的尿液中亦能監(jiān)測出來. 然而這一研究捕捉非常短期的暴露和劑量，并不能代表撲熱息痛的暴露會對將來健康產(chǎn)生影響. 同時(shí)該研究小組也能觀測出當(dāng)野生動物暴露于WHO推薦的暴露下限Cd濃度時(shí)，腎臟內(nèi)羥基丁二酸和乙酸酯增加，谷氨酸鹽和支鏈氨基酸卻減少. 在一項(xiàng)調(diào)查中，Holmes小組可以通過評價(jià)早期代謝產(chǎn)物的變化區(qū)分出成人屬于正常出生還是早產(chǎn). 她解釋道，當(dāng)一個嬰兒出生時(shí)，如早產(chǎn)等許多因素會影響腸道微生物的生長，這些細(xì)菌隨著人群變化巨大，但依然能反映健康和疾病影響的代謝組成. 眾所周知，早產(chǎn)可以導(dǎo)致后期心血管疾病、代謝綜合征、腎臟疾病和其他負(fù)面健康，Thomas等評價(jià)了30個年輕成年人的代謝組成，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)人一些代謝產(chǎn)物明顯增加，這些代謝產(chǎn)物可用于識別炎癥或炎癥前期的癥狀. 因此代謝組可以精確地記錄生命期中與疾病息息相關(guān)的暴露.

　　內(nèi)外暴露將不斷引起機(jī)體生物化學(xué)信息庫的改變，而這些信息不僅與暴露相關(guān)，同時(shí)也與疾病的發(fā)生密不可分. 高通量組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用讓我們知道這些暴露在機(jī)體內(nèi)發(fā)生變化，同時(shí)也讓我們了解了疾病發(fā)生的機(jī)理. 在疾病保護(hù)和診斷上確認(rèn)有用的分子標(biāo)志物，并根據(jù)個人的暴露組特征去發(fā)展新型的治療方法. 組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，為了解疾病發(fā)病機(jī)理提供有價(jià)值的信息. 由于近年來人類基因組計(jì)劃(Human Genome Project，HGP)的成功實(shí)施，各種組學(xué)技術(shù)得到了快速的發(fā)展，尤其在無目標(biāo)性研究其中關(guān)鍵作用，全面地記錄了基因表達(dá)，轉(zhuǎn)錄，和代謝等全部信息，讓人們更加清楚自己機(jī)體發(fā)展的一切變化. 暴露組研究中必須運(yùn)用這些高通量技術(shù)全面記錄人體暴露過程中機(jī)體的一切改變，因此組學(xué)技術(shù)的運(yùn)用將決定暴露組研究的成敗.

　　6 挑戰(zhàn)及其展望

　　盡管暴露組的概念剛剛提出，但其內(nèi)涵和外延得到了不斷的完善和更新，生物標(biāo)志、個體檢測器、影像學(xué)等技術(shù)的進(jìn)步也會為暴露組的研究帶來空前的發(fā)展. 然而在當(dāng)前的技術(shù)手段和分析方法上仍然無法準(zhǔn)確定量一個人的暴露組，開展暴露組研究仍然需要從概念的內(nèi)涵上加以發(fā)展，同時(shí)分析技術(shù)手段和方法亦需要進(jìn)一步完善. 當(dāng)前下，暴露組研究面臨著諸多困難，概括而言，主要包括以下四個方面.

　　1)暴露組是個動態(tài)的概念，這一動態(tài)不僅體現(xiàn)在研究每個人每時(shí)每刻的總暴露，而且這一概念還受到其他學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展而不斷擴(kuò)展其內(nèi)涵與外延. 暴露組研究人體從出生至生命結(jié)束整個生命過程中每時(shí)每刻暴露于外界環(huán)境(空氣、水、飲食)，以及社會環(huán)境和個人發(fā)展階段及行為，因此是在一個動態(tài)的狀態(tài)下探討人體暴露與機(jī)體響應(yīng)的一門科學(xué). 同時(shí)隨著各種新型產(chǎn)品和污染物的出現(xiàn)，社會文化的發(fā)展、各種交往的滲透，氣候環(huán)境的變遷，暴露組的內(nèi)涵將逐漸加深，而外延也將不斷地?cái)U(kuò)展. 由于很多因素在當(dāng)前的認(rèn)識下無法預(yù)測，因此也為暴露組的研究增加了許多不確定因素.

　　2)暴露組是建立在暴露科學(xué)基礎(chǔ)上，并借鑒了基因組學(xué)的研究思路和統(tǒng)計(jì)方法，目前關(guān)于這些研究的信息多為零星和分散的，如何將這些數(shù)據(jù)整合歸納起來為暴露組的研究提供更有針對性的指導(dǎo)方案是一項(xiàng)巨大的工程. 關(guān)于人體暴露途徑、職業(yè)病調(diào)研、個別疾病的生物指標(biāo)和分子流行病等研究都已有了不同程度的開展，暴露組研究的開展應(yīng)借鑒這些方法和思路進(jìn)行更具有針對性的研究. 如何將這些已存在的結(jié)果整合起來，并建立其各種相互偶合關(guān)聯(lián)，為暴露組的研究思路和方法提供有效的信息，亦亟需開展. 同時(shí)暴露組檢測方法的進(jìn)步其發(fā)現(xiàn)的信息有利于個體健康保護(hù)，但公共健康影響才是暴露組的研究目標(biāo)，因此在當(dāng)前乃至今后很長一段時(shí)間內(nèi)，暴露組研究的最大障礙是如何將其應(yīng)用到公共人群的健康風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測和疾病控制等方面. 個體暴露組信息的完善是建立完整的公眾暴露組的第一步.

　　3)暴露組的研究將借助各種組學(xué)技術(shù)，但是如何把這些組合技術(shù)手段結(jié)合起來，發(fā)揮其最大作用，需要不斷地摸索. 而且這些技術(shù)并不能完全地解決暴露組的研究問題. 例如暴露組的研究重點(diǎn)在于捕捉各種內(nèi)在的分子標(biāo)志物，而并不是所有的污染物. 因此必須優(yōu)化這些技術(shù)手段的組合配置. 同時(shí)還需要加強(qiáng)國際合作，鼓勵多方位的金融投資，將特定人類染色體測序的工作分配給全世界不同的研究小組來共同完成，在地區(qū)層面上獲得當(dāng)?shù)乇┞缎畔⒀芯康某晒Γ瑥亩�促進(jìn)暴露組數(shù)據(jù)庫的建立和共享，通過這種方式才可能使暴露組研究得到最快速地發(fā)展.

　　4)隨著各種技術(shù)手段的發(fā)展，對污染物暴露途徑、分子作用機(jī)理和疾病發(fā)生原委的認(rèn)識逐步清晰，然而由于社會經(jīng)濟(jì)等因素引發(fā)的社會暴露在這些技術(shù)手段上難以表征，解決社會干預(yù)、生物效應(yīng)和疾病風(fēng)險(xiǎn)之間復(fù)雜的關(guān)系必須通過社會學(xué)家、環(huán)境科學(xué)家、流行病學(xué)家、分子生物學(xué)家和其他領(lǐng)域科學(xué)家之間的密切合作才能共同完成.具體參見污水寶商城資料或http://www.bnynw.com更多相關(guān)技術(shù)文檔。

　　因此暴露組以一個全新的概念展現(xiàn)在人們面前，而且為人類健康帶來了無限希望，同時(shí)更多地為人們提供了了解自我的機(jī)會，亦為科學(xué)家們提供了更大的研究平臺和思考空間. 在可以預(yù)見的未來，隨著各種技術(shù)手段的進(jìn)步，各個學(xué)科的融合和交叉，以及各個領(lǐng)域科學(xué)家的緊密合作，逐步建立健全人類暴露組信息數(shù)據(jù)庫，揭開人體暴露、作用機(jī)制和疾病成因的本質(zhì)，為人類健康保護(hù)和疾病預(yù)防發(fā)揮重要作用.